名称:CP 316819 
品牌: Medlife
CAS号:186392-43-8
货号:PC12581
规格:1mg
规格:5mg

糖原磷酸化酶（GPase）作为糖原分解的关键酶，其异常激活与糖尿病、神经退行性疾病等代谢紊乱密切相关。CP-316819是一种高选择性GPase抑制剂，通过抑制肝糖原分解和维持脑糖原稳态，展现出独特的降血糖与神经保护作用。本文系统梳理了CP-316819在糖尿病治疗、脑能量代谢调控及神经保护领域的最新研究进展，并探讨其作为新型药物开发候选物的潜力与挑战。

糖原磷酸化酶（GPase）是催化糖原分解为葡萄糖-1-磷酸（G1P）的限速酶，广泛分布于肝脏、肌肉和大脑。其过度激活会导致肝糖输出增加和神经元糖原耗竭，进而引发高血糖、低血糖性脑损伤及神经退行性疾病。传统降糖药物如α-葡萄糖苷酶抑制剂虽能延缓碳水化合物吸收，但无法直接调控糖原代谢。CP-316819作为一种高选择性GPase抑制剂，通过靶向抑制肝和骨骼肌GPase，为代谢疾病治疗提供了新策略。

CP-316819的作用机制与药理特性

2.1 双重靶点抑制与降血糖作用

CP-316819对肝糖原磷酸化酶（huLGPa）和骨骼肌糖原磷酸化酶（huSMGPa）的IC50值分别为34 nM和17 nM，显示出强效抑制活性。其作用机制包括：

抑制肝糖原分解：减少餐后肝糖输出，降低空腹血糖水平；
调节肌肉糖原利用：在低糖条件下促进糖原分解为葡萄糖，维持能量供应。
动物实验表明，CP-316819可显著降低糖尿病大鼠的血糖波动，且在正常血糖条件下不引起低血糖风险，优于传统磺脲类药物。

2.2 脑能量代谢调控与神经保护

大脑糖原是神经元活动的重要能量储备，尤其在低血糖或缺血条件下。CP-316819通过以下途径发挥神经保护作用：

维持脑糖原稳态：在低血糖时抑制糖原过度分解，防止神经元能量耗竭；
抑制神经元凋亡：减少低血糖诱导的细胞色素c释放和caspase-3激活；
稳定脑电活动：改善低血糖引起的脑电图异常，维持神经元兴奋性。
临床前研究显示，CP-316819可显著降低低血糖性脑损伤模型大鼠的死亡率，并改善认知功能。

3. CP-316819的科研应用进展

3.1 糖尿病治疗：从基础研究到临床转化

辉瑞公司曾将CP-316819推进至Ⅱ期临床试验，但因生物利用度低和胃肠道副作用终止开发。后续研究通过结构优化（如氮杂吲哚酰胺衍生物PSN-357）提高了药代动力学性质，目前PSN-357已进入Ⅱ期临床，用于2型糖尿病治疗。此外，CP-316819作为工具化合物，广泛用于：

糖代谢通路机制研究：揭示GPase在胰岛素抵抗中的作用；
药物筛选模型：作为阳性对照评估新型GPase抑制剂活性。

3.2 神经保护：拓展至脑缺血与神经退行性疾病

CP-316819的神经保护作用使其成为脑缺血、阿尔茨海默病（AD）等疾病的潜在治疗药物。研究显示：

脑缺血模型：CP-316819可缩小大鼠脑梗死体积，改善神经功能缺损；
AD模型：通过抑制糖原过度分解，减少Aβ沉积和tau蛋白磷酸化。
目前，CP-316819联合其他神经保护剂（如NMDA受体拮抗剂）的协同效应正在探索中。

挑战与未来方向

尽管CP-316819在科研中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临挑战：

生物利用度优化：需通过纳米制剂或前药设计提高口服吸收；
靶点选择性提升：避免抑制肌肉GPase导致的肌无力副作用；
长期安全性评估：需进一步验证其对糖代谢稳态的长期影响。

未来研究可聚焦于：

结构修饰与递送系统开发；
联合疗法探索（如与GLP-1受体激动剂联用）；
适应症拓展（如肥胖、非酒精性脂肪肝）。
 

CP-316819作为首个高选择性GPase抑制剂，通过调控糖原代谢在糖尿病治疗和神经保护领域展现出独特优势。尽管临床转化需克服生物利用度和选择性等挑战，但其科研价值已为新型药物开发提供了重要方向。随着结构优化和递送技术的进步，CP-316819及其衍生物有望成为代谢疾病和神经退行性疾病治疗的重要手段。

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来源：https://www.med-life.cn/product/462273.html